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日程
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Journal Club
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Progress report
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（8：30〜9：30）
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（9：30〜12：00）
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2010年（平成22年）
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Group-1
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Group-2
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| 9月27日（月） |
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| 9月21日（火） |
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| 9月10日（金） |
- 担当者:林田 裕希
- 論文：Lopid accumulation and dendritic cell dysfunction in cancer.
Nature Medicine 16: 880-886, 2010(Aug).
- 要約：樹状細胞（DC）はプロフェッショナル抗原提示細胞の1つで免疫応答の開始と維持にかかわっている。本論文では、坦がんマウスやがん患者のDCのかなりの部分が、がんをもたないマウスや健康者のDCに比べてトリグリセリド含量が高いことを報告する。著者らのデータでは、DCへの脂質蓄積がスカべンジャー受容体Aの発現亢進による細胞外脂質の取り込み増加によって起こることが示された。脂質含量の高いDCは、アロT細胞の刺激や腫瘍関連抗原の提示を効果的に行うことができなかった。脂質含量の高いDCと正常のDCは、主要組織適合抗原遺伝子複合体や共刺激分子の発現に差異はなかった。しかし脂質保有DCは抗原処理能力が低下していた。アセチルCoA カルボキシラーゼ阻害物質によりDCの脂質含有量を薬理学的に正常化するとDC機能が回復し、がんワクチンの有効性が著しく高まった。これらの知見から、がんにおける免疫応答はDCに含まれる脂質量の操作により改善できると考えられる。
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| 9月3日（金） |
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| 8月20日（金） |
- 担当者:冨田 雄介
- 論文：Tumor-Induced Tolerance and Immune Suppression Depend on the C/EBPb Transcription Factor
Immunity32: 790-802, 2010(June)
- 要約：悪性腫瘍の増大は骨髄造血に変化を及ぼし、MDSCsとして知られる免疫抑制作用をもつ細胞の誘導が起こる。腫瘍で産生されるサイトカインのうち、G-CSF, GM-CSF, IL-6 存在下に骨髄細胞を培養することによりヒトとマウスの骨髄細胞からMDSCを速やかに誘導することができた。GM-CSFとIL-6によって誘導されたBM-MDSCsが最も免疫寛容を誘導する作用が強いことを同定した。著者らは、これらのサイトカインで誘導したMDSCによりCD8＋T細胞のプライミング障害がおこること、およびアロ膵島細胞の移植実験で長期生着が得られることを示した。サイトカイン誘導性MDSCsは共通の分子経路によって誘導された。また、免疫抑制活性は、腫瘍誘導性MDSCsおよびサイトカイン誘導性BM-MDSCsの両方のMDSCにおいて、C/EBPβ転写因子に完全に依存していた。腫瘍抗原特異的CTLのトランスファー治療実験において、C/EBPβ欠損マウスにおいてのみ治療効果が認められた。これらの結果は、腫瘍が増大する過程でつくられる免疫抑制性の腫瘍周囲環境において、C/EBPβが重要な役割を担っていることを示唆する。
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| 8月4日（水） |
- 担当者：入江 厚
- 論文：Autonomous role of medullary thymic epithelial cells in central CD4+ T cell tolerance.
Nature Immunology 11: 512-519, 2010(May)
- 要約：胸腺髄質上皮細胞(mTEC)は末梢組織の自己抗原を発現して、免疫寛容を誘導する重要な働きを担っている。いっぽう、こうした自己抗原は樹状細胞(DC)によって運ばれて提示されると考えられている。したがって、mTECは単なる自己抗原の貯蔵庫にすぎないのか、それとも抗原提示細胞として不可欠な働きも担っているのか不明である。著者らは、MHCクラスII トランスアクチベーター(C IITA)に特異的なデザイナーmicroRNAを発現させて、mTEC上のMHCクラスII 分子の発現を減少させた。その結果、mTECに発現させたモデル自己抗原に特異的な胸腺細胞中、ポリクローナルなCD4シングルポジティブ細胞が増し、その代償として、選択される制御性T細胞(Treg)が増加した。これらのデータは、mTECはCD4陽性T細胞の免疫寛容誘導に寄与することを示唆し、Tregが選択されるか排除されるかはTCRとペプチド/MHCクラスII 間のアビディティで決定されるというモデルを支持するものである。
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| 7月16日（金） |
- 担当者：塚本 博丈
- 論文：Regulation of learning and memory by meningeal immunoty: a key role for IL-4.
The Journal of Experimental Medicine 5: 1067-1080, 2010(May)
- 要約：本来、外来異物に対する免疫応答を促進するための炎症反応と、一見、免疫応答には関係のない生命現象および疾患との因果関係がしばしば認められる。近年、その分子メカニズムが解明されつつあり、生活習慣病、動脈硬化、がんの発症、促進、神経変性疾患などの病態の一部が、慢性炎症によってもたらされる可能性が示唆されている。中枢神経系においても、免疫応答、特に炎症性サイトカインは認知機能に悪影響を与えることがこれまで示されてきた。一方で、近年の研究では、T細胞が学習能力と記憶の形成を支持することが分かってきた。この論文では新たに、T細胞による学習能力と記憶の形成の促進は、主に髄膜周辺で起きており、認知課題の達成により、髄膜にはIL-4産生T細胞の蓄積が誘導されることが示された。一方、T細胞が除去されてしまうと、髄膜に存在するミエロイド細胞は炎症性サイトカインを産生する表現型を示すようになった。さらに、IL-4欠損マウスでは炎症性ミエロイド細胞が髄膜に多く存在するようになると同時に、認知障害が起きる。これらの症状は放射線照射された野生型マウスへIL-4欠損骨髄細胞を移入して再構築された骨髄キメラマウスでも観察された。また、IL-4欠損マウスへ野生型のT細胞を養子移入すると、髄膜における炎症性サイトカインを産生するミエロイド細胞が減少し、認知障害が回復した。このマウスでは、学習能力と記憶の形成を促進する因子であるBrain-derived neurotrophic factor (BDNF)の発現が、コントロールと比較して上昇していた。以上のことから、T細胞由来のIL-4は、髄膜のミエロイド細胞の極性のコントロール、BDNFの発現調節を介して、認知機能において重要な役割を担っている可能性が示唆された。
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| 7月9日（金） |
- 担当者：真崎 雄一
- 論文：Regulation of thymocyte positive selection and motility by GIT2 .
Nature Immunology 11: 503-511, 2010 (June)- 要約：胸腺細胞は、ケモカインの影響を受け胸腺内を移動しながら成熟していく。この胸腺細胞の移動は、厳密に制御されている。しかし、これまでのところ胸腺細胞の移動を制御する分子メカニズムは良く知られていない。本論文で著者らは、効果的にポジティブセレクションを行うためには、G protein-coupled receptor kinase-interactor 2 (GIT2) が必要であると報告している。GIT2が欠損したダブルポジティブの胸腺細胞では、正常なダブルポジティブ胸腺細胞と比べて、CXCL12 (SDF1)で刺激をした際の低分子量Racの活性化やアクチン重合度が大きく、またin vitroにおいてCXC12やCCL25といったケモカインへの移動も増加していた。一方、2光子レーザー顕微鏡によって、胸腺皮質内での胸腺細胞の運動性を調べると、GIT2が欠損した細胞では、正常なダブルポジティブ胸腺細胞と比べて、運動性が減少していた。以上のことから、GIT2はダブルポジティブの胸腺細胞のケモカインを介した細胞運動を制御するうえで重要な役割を果たしていると考えられる。
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| 7月2日（金） |
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