|
日程
|
Journal Club
|
Progress report
|
|
|
（8：30〜9：30）
|
（9：30〜12：30）
|
|
2010年（平成22年）
|
|
Group-1
|
Group-2
|
| 3月26日（金） |
- 担当者：遠藤 祐子
- 論文：Multivalent DR5 Peptides Activate the TRAIL Death Pathway and Exert Tumoricidal Activity
Cancer Research 70: 1101-1110, 2010(Feb.)
- 要約：TRAILは、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する性質を持つ分子としてよく知られている。今回、著者らはin vitroとin vivoにおいて、腫瘍細胞でDR5に結合する多価合成TRAILペプチド(TRAIL min/DR5)の腫瘍細胞に選択的なアポトーシス誘導を報告した。表面プラズモン共鳴によって、2価や3価のDR5結合性のあるTRAIL min/DR5とレセプターの複合体は、1価のものと比較し親和性が数千倍強いことが明らかになった。in vitroにおいては、多価のTRAILペプチドのみがDR5依存性のアポトーシスを誘導した。HEK細胞やBJ細胞由来の腫瘍モデルを用いた実験では、腫瘍選択的にTRAIL min/DR5と、腫瘍細胞のTRAIL感受性を増強させる薬剤であるレスベラトロールとの相乗作用が起こり、またこれによるアポトーシス応答はp53非依存性であった。また、ヒト大腸癌の異種移植モデルを用いたin vivoの実験では、2価のTRAIL min/DR5が腫瘍の増殖を抑制した。これらのことから、TRAIL min/DR5はTRAILによるアポトーシス経路を活性化し、抗腫瘍活性を示すことが明らかになった。
|
|
|
| 3月19日（金） |
|
|
|
| 3月12日（金） |
|
|
|
| 3月5日（金） |
- 担当者：羽賀 栄理子
- 論文：Regression of human kidney cancer following allogenic stem cell transplantation is associated with recognition of an HERV-E antigen by T cells
Journal of Clinical Investigetion 118: 1099-1109, 2008(Mar.)
- 要約：同種造血幹細胞移植(HSCT)におけるドナーT細胞によるGVL効果で、多様な悪性血液腫瘍を治療できることが明らかになっている。近年まで、充実性癌の同種免疫療法感受性についてのデータは少なかったが、骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植によるドナー免疫を介した移植片対腫瘍効果(GVT)により、転移腎細胞癌(metastatic RCC)の増殖が抑制されることをが報告された。今回著者らは、HSCT後のRCCregressionの免疫学的メカニズムを明らかにし、RCC特異的免疫反応によるGVT効果について示した。HSCT後のRCC患者から、RCC反応性ドナー由来CD8陽性T細胞を検出し、cDNAexpression cloningにより、標的抗原である10-merのペプチドを同定した。この抗原をコードする２つの遺伝子は内因性レトロウイルスHERV-Eに由来し、RCC細胞選択的に発現していた。また、この抗原に特異的なT細胞はHSCT後に認められるようになったことから、この抗原はvivoで免疫原生をもつことが示唆された。また、正常組織では検出されないことから、このHERV-E由来抗原は腫瘍免疫療法の理想的な標的になると考えられる。
|
|
|
| 2月26日（金） |
|
|
|
2月19日（金）
AM8:30〜 JCのみ
|
- 担当者：冨田 雄介
- 論文：Antigen-specific Tregs control T cell responses against a limited repertorie of tumor antigens in patients with colorectal carcinoma
The Journal of Clinical Investigation 119: 3311-3321, 2009(Nov.)
- 要約：癌患者におけるT細胞の抗腫瘍効果は、制御性T細胞(Treg)により強く抑制される。また、腫瘍に浸潤しているTregの増加は、予後不良と相関している。しかし、癌患者におけるTregが認識する腫瘍抗原と、腫瘍特異的T細胞反応に対するTregの影響については、系統的には明らかにされていない。今回著者らは既知の腫瘍抗原と正常組織抗原由来のロングペプチドを合成し、新しい手法を用いて大腸癌患者と健常人の末梢血からex vivoで抗原特異的Tregとefffector/memory T細胞を同定ならびに比較した。大腸癌患者のTregは数種類の腫瘍抗原にのみ高度に特異的であり、このことはTregが抗原選択的に活性化され抑制機能を発揮していることを示唆するものである。腫瘍特異的エフェクターT細胞は、多くの大腸癌患者において、Tregとefffector/memory T細胞において認識される腫瘍抗原のレパートリーが異なることを発見した。さらに、Tregに認識される抗原に反応するefffector/memory T細胞のみが、Treg除去により強い増殖反応を示した。既存のT細胞反応性に応じた抗原の選択により、将来的に癌免疫療法や自己免疫疾患に対する免疫療法の効果を改善できる可能性がある。
|
2/26に延期
|
2/26に延期
|
| 2月12日（金） |
- 担当者：塚本 博丈
- 論文：Dietary and Genetic Obesity Promote Liver Inflammation and Tumorgenesis by Enhancing IL-6 and TNF Expression
Cell 140: 197-208, 2010(Jan.)
- 要約：人口における肥満の人（BMI:30<)の占める割合が全世界的に高くなっている。疫学的調査により、肥満はがんのリスクファクターの一つであることは明らかであるが、肥満ががん発生を誘導あるいは促進する分子メカニズムについては未だ明らかとなっていない。著者らは、高脂質の食餌により誘導される肥満になったマウス、あるいはレプチン欠損肥満モデルマウスで高確率に肝細胞がん(HCC)が発生することを実験的に実証し、このマウスモデルを用いて肥満とがんの発生について検討した。その結果著者らは、肥満により促進されるがんの発生が炎症性サイトカインであるIL-6とTNF-alphaに依存することを見い出した。さらに、肥満により誘導されるこれらのサイトカインは肝細胞の慢性炎症を引き起こし、発がんに結びつく過剰なSTAT3, ERKの活性化等を介してがんの発生を促進することが実験的に示された。これらのことから、筆者らは肥満が、IL-6やTNF-alphaの過剰な産生が炎症を誘導することにより、がん発生を促進するリスクファクターとなりうることを示唆している。
|
|
|
| 2月5日（金） |
- 担当者：真崎 雄一
- 論文：Tumor-mediated liver X receptor-α activation inhibits CC chemokine receptor-7 expression on dendritic cells and dampens antitumor responses
Nature Medicine 16: 98-105, 2010(Jan.)
- 要約：近年、ステロール代謝が肝臓X受容体(LXR)シグナル伝達を介して自然および適応免疫応答と関わっていることが明らかになっている。しかしながら、現在のところステロール代謝産物が、抗腫瘍免疫を阻害するかどうか明らかになっていない。樹状細胞は、免疫応答の開始に関わる細胞であり、抗腫瘍免疫の際にも、樹上細胞はCCケモカイン受容体７(CCR7)を介した刺激によって、リンパ組織への遊走し、抗腫瘍活性を示す。本論文で著者らは、ヒトとマウスの腫瘍がLXRのリガンドを産生しており、これが成熟段階にある樹状細胞のCCR7の発現を阻害し、それによって、樹状細胞がリンパ組織へ遊走を抑制していると報告している。この結果を支持するように、ヒトの腫瘍内部ではCD83+CCR7-の樹状細胞が検出された。また、LXRのリガンドを不活化する酵素であるスルホトランスフェラーゼ2B1b(SULT2B1b)を発現する腫瘍を注射したマウスでは、所属リンパ節への樹状細胞の遊走の回復し、腫瘍内部での明らかな炎症もみられようになり、腫瘍の増殖が抑えられた。さらに、腫瘍増殖の抑制は、LXR-αをコードする遺伝子を欠損するマウス(Nr1h3-/-マウス)の骨髄を移植されたキメラマウスでも観察された。これらの結果から、コレステロール代謝が関与する新たな腫瘍の免疫回避機構が明らになり、さらに、この経路の操作することによって、がん患者の抗腫瘍免疫を回復させることができると考えられる。
|
|
|
| 1月29日（金） |
- 担当者：池田 徳典
- 論文：Functional Delineation and Differentiation Dynamics of Human CD4+ T Cells Expressing the FoxP3 Transcription Factor
Immunity 30: 899-911, 2009(Jun.)
- 要約：転写因子であるFoxP3は、CD4陽性制御性T細胞(Treg)に特異的に発現し、免疫自己寛容の維持に重要な役割を果たしている。今回、著者らはヒトのTreg細胞が、このFoxP3とCD45RAの発現状況によって、3つの集団に分類できることを報告している(CD45RA+FoxP3lo, CD45RA-FoxP3hi, CD45RA-FoxP3lo)。これらの細胞のうち、CD45RA+FoxP3loT細胞をCD45RA-FoxP3hiT細胞は、in vitroでの実験で、抑制効果を有していたが、CD45RA-FoxP3loT細胞については、抑制効果は認められなかった。また、in vivoにおけるNOG マウスへのこれらの細胞の移入実験では、CD45RA+FoxP3loT細胞は、CD45RA-FoxP3hiT細胞へ移行することが確認された。さらに、この３つの分画のCD4陽性T細胞に占める割合は、年齢や自己免疫疾患の状態によって異なっていたことから、FoxP3とCD45RAの組み合わせで、Treg細胞を分類することは、正常状態や自己免疫疾患への罹患状態におけるTreg細胞の動態を検討するうえで非常に有用である可能性が考えられた。
|
|
|
| 1月22日（金） |
|
|
|
| 1月15日（金） |
- 担当者：遠藤 祐子
- 論文： High Macrophage infiltration along tumor front correlates with improved survival in colon cancer
Clinical Cancer Research 13: 1472-1479, 2007(Mar.)
- 要約：腫瘍発生におけるマクロファージの役割は、腫瘍の成長を抑制することも促進することもある。これまでの研究では、様々な癌のタイプで異なる結果が示されている。今回著者らは、結腸直腸癌の標本においてマクロファージのマーカーであるCD68を染色したところ、腫瘍周辺部へのマクロファージの高浸潤症例では結腸癌の予後が良好であることが示されたが、直腸癌では示されなかった。また、in vitroにおいて、マクロファージモデルとしてPMA処理U937細胞と結腸癌細胞を共培養すると癌細胞の増殖が抑制された。しかし、細胞間接触がなければ癌細胞の増殖が促進されたため、このマクロファージによる癌細胞の増殖抑制は、少なくとも細胞間接触に依存していたと考えられる。これらの結果から、腫瘍周辺部への密なマクロファージ浸潤は結腸癌の予後改善と相関し、細胞間接触の程度が腫瘍化と抗腫瘍化のバランスに影響することが示唆された。
|
|
|