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日程
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Journal Club
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Progress report
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（8：30〜9：30）
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（9：30〜12：30）
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2009年（平成21年）
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Group-1
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Group-2
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| 12月25日（金） |
- 担当者：高松 孝太郎
- 論文：MicroRNA miR-326 regulates TH-17 differentiation and is associated with pathogenesis of multiple sclerosis.
Nature Immunology 10: 1252 - 1259, 2009 (Dec)
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- 要約：多発性硬化症(MS)を含む様々な自己免疫疾患において、IL-17 産生ヘルパーT細胞（TH-17）が重要な役割を果たすことが認識されるようになってきている。TH-17の分化に関与する転写因子、サイトカインについては明らかになってきているが、分化に関与するnoncoding RNAの役割については、ほとんど解明されていない。本論文ではTH-17に関連するmicro RNAとしてmiR-326を同定、MS患者ならびに実験的自己免疫脳脊髄炎マウス(EAE)においてmiR-326と重症度が相関を示すことを明らかにしている。In vivoではレンチウイルスを用いたmiR-326のサイレンシングによりTH-17の減少、EAEは軽症化、miR-326過剰発現によりTH-17が増加、EAEは重症化した。更に著者らはmiR-326がTH-17分化の抑制因子であるEts-1を阻害してTH-17の分化を促進することを発見した。これらのデータはmiR-326が、TH-17の分化ならびに多発性硬化症の病態に重要な役割を果たすことを示唆している。
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| 12月18日（金） |
- 担当者：林田 裕希
- 論文：A Single Peptide-MHC Complex Positively Selects a Diverse and Specific CD8 T Cell Repertoire.
Science 326: 871-4, 2009 (Nov)
- 要約：T細胞による病原体認識は、結合ペプチドを提示する自己MHCにより拘束されている。このT細胞の抗原特異性は、胸腺でのT細胞分化段階における正の選択・負の選択の結果もたらされるものであるが、これらの選択の過程が抗原特異性にどのように関与しているかについては、まだ議論の余地が残るところである。胸腺においてT細胞を選択するペプチド-MHC複合体と成熟T細胞の抗原特異性の関係を明らかにするために、著者らは単一のペプチド-MHCクラスI複合体を発現する遺伝子導入マウスを作成した。著者らはこれらのマウスを使用して、正の選択によって、MHC特異的なCD8+ T細胞レパートリーをもたらされることを証明した。また、単一のペプチド-MHC複合体によって様々なペプチドを認識するT細胞が選択できるが、一旦選択された成熟T細胞は高度にペプチド特異的であった。このように、末梢CD8+ T細胞レパートリーにおけるMHCとペプチドに対する特異性が、正の選択によってもたらされることが示された。
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| 12月11日（金） |
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| 11月27日（金） |
- 担当者：羽賀 栄理子
- 論文：Lymphoma depletion during CD20 immunotherapy in mice is mediated by macrophage FcγRI, FcγRIII, and FcγRIV
BLOOD 112:1205-1213, 2008 (Aug)
- 要約：キメラ抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブは、非ホジキンリンパ腫の治療法として単剤あるいは化学療法との併用で用いられており、臨床的効果が認められているにも関わらず、依然としてそのメカニズムは不明である。本論文で著者らは抗CD20抗体によるリンパ腫の減少にはマクロファージのFcγRが深く関与していることを示した。FcγR欠損マウスにリンパ腫細胞であるBL3750を投与し、抗CD20抗体によるリンパ腫治療効果をみたところ治療効果が得られず、また、FcγR II B欠損マウスを用いた実験ではwild typeよりも治療効果が増すことが判明した。このことからFcγR I、III、IVは抗CD20抗体によるリンパ腫治療に必要であり、逆にFcγR II Bは抗CD20抗体による治療効果を阻害することが証明された。クロドロネートリポソームを投与して、マクロファージを除去したマウスを用いた実験では抗CD20抗体を投与してもリンパ腫が増殖することから、抗CD20抗体によるリンパ腫減少にはマクロファージが必要であることが示された。C1qに結合しないmutant CD20抗体およびCVFによる補体除去後のマウスを用いた実験から、CD20抗体による治療効果は補体非依存性であることを示した。
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| 11月20日（金） |
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| 11月6日（金） |
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| 10月30日（金） |
- 担当者：冨田 雄介
- 論文：Tumor emergence is sensed by self-specific CD44 hi memory Tregs that create a dominant tolerogenic environment for tumor in mice.
The Journal of Clinical Investigation 119: 2648-2662, 2009(Sep)
- 要約：制御性T細胞（Treg）とエフェクターT細胞（Teff）が、最初に腫瘍細胞と遭遇したときの早期の反応については明らかにされていない。今回著者らは、マウス腫瘍の移植モデルおよび自然発症モデルの双方においてCD44hi memory Tregs により、腫瘍の出現は極めて早期に自己抗原に特異的なTregにより感知されていることを示した。この速やかなCD44hi memory Tregs の反応はナイーブ抗腫瘍エフェクターＴ細胞の活性化を阻害した。体内に腫瘍が出現してから初期の2-4日以内の初期のTreg と Teff の反応スピードの違いが抗腫瘍免疫反応の結果を決定づけていた。すなわち、腫瘍に対し免疫寛容が生じるか、腫瘍拒絶が生じるかを決定していた。もし、腫瘍が生体に出現時に抗腫瘍記憶エフェクターT細胞が存在した場合、TregとTeffの双方が活性化されるがTregはTeffをコントロールすることは出来ず腫瘍は拒絶される。このTeffとTregの反応のバランスはそれぞれの細胞の数に依存するのではなく、TeffとTregの記憶の状態に依存していた。このように自然環境下では、自己抗原特異的な記憶制御性T細胞による免疫寛容優位な免疫環境により、まるで正常組織を守るかのように腫瘍が守られている。さらに我々の結果は、記憶Tregと記憶Teffの活性化のタイミングが、免疫反応制御において重要であることを示した。
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| 10月23日（金） |
- 担当者：粟井（塚本）博丈
- 論文：Programmed death 1 signaling on chronic myeloid leukemia-specific T cells results in T-cell exhaustion and disease progression.
Blood 114:1528-1536, 2009(Aug)
- 要約：ウイルスや微生物の慢性感染はT細胞のexhaustion(疲労、消耗）を引き起こすことにより、十分な免疫システムの活性化を妨げることが知られている。今回紹介する論文で筆者らは、マウスのLCMVのグリコプロテインをモデル抗原として発現する骨髄由来のleukemia細胞を用いた慢性骨髄性白血病(CML)のモデルでも、leukemia特異的なCTLのIFNg,TNFa産生能、増殖能力、細胞障害活性が抑制されていることを示してる。さらに、これらのexhaustした抗原特異的T細胞では抑制性副刺激分子であるPD-1が高発現しており、このPD-1シグナルをブロックすることにより、生存率が上昇したことから、T細胞のexhaustionのメカニズムとしてPD-1を介したシグナルが関わっていることが実験的に証明された。ヒトCML患者のCD8+T細胞でも同様にPD-1の発現上昇が観察されることから、著者らはPD-1/PD-L1の相互作用をブロックすることは、腫瘍免疫の効率的な誘導を促進する新たなアプローチとなり得ると示唆している。
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| 10月16日（金） |
- 担当者：真崎 雄一
- 論文：Polarization of Tumor-Associated Neutrophil Phenotype by TGF-β: ''N1'' versus ''N2'' TAN.
Cancer Cell 16:183-194, 2009 (Sep)
- 要約：TGF-bのシグナルを阻害すると、CD8+ T細胞やマクロファージの活性など様々な機構に影響を及ぼすことよって、腫瘍の増殖が抑えられことが知られている。本論文で、著者らは、坦癌マウスに、TGF-bレセプター(Alk-5/Alk-4)キナーゼの阻害剤であるSM16を投与し、TGF-bのシグナルを阻害すると、腫瘍部で好中球誘因性のケモカインが増加し、それに伴い、過分葉で、腫瘍細胞に対して細胞毒性を持ち、さらに炎症促進性のサイトカインを高レベルで発現しているCD11b+/Ly6G+の好中球が、腫瘍部で増加することを報告している。SM16を投与し、その後、Ly6G+抗体を用いて好中球を取り除くと、SM16の腫瘍の抑制効果が減少し、CD8+ T細胞の活性も減少していた。これに対し、SM16を投与せず、好中球を取り除いた場合には、腫瘍の増殖が抑えられ、腫瘍部でのCD8+ T細胞も活性化していた。これらの結果から、腫瘍部に集まってくる好中球(Tumor-associated neutrophils; TANs)には、抗腫瘍性の好中球(N1)と腫瘍の増殖を促す好中球(N2)が存在し、腫瘍部においてTGF-bは、腫瘍の増殖を促す好中球(N2)の浸潤を促し、一方、TGF-bのシグナルを阻害することによって、抗腫瘍性の好中球(N1)の浸潤や活性化が起こると考えられる。
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| 10月9日（金） |
- 担当者：池田 徳典
- 論文：Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the generation of pathogenic memory T cells in vivo.
Nature Immunology 10:1000-1007, 2009 (Sep)
- 要約：転写因子であるFoxp3は、制御性T細胞 (Treg)に特異的に発現し、免疫自己寛容の維持に重要な役割を果たしている。しかしながら、in vivoでのFoxp3発現の恒常性については、よくわかっていない。今回、著者らはTreg細胞の中に、Foxp3の発現が不安定で、消失する細胞群が存在することを証明している。exFoxp3細胞と命名されたこの細胞は、activated-memory phenotypeであり、IFN-γやIL-17を産生していた。さらに、糖尿病を発症したNODマウスでは、未発症NODマウスと比較し、exFoxp3細胞の割合は増加しており、この細胞を糖尿病未発症のNODマウスへ移入した場合、急速に糖尿病を発症した。以上の結果からは、Treg細胞でのFoxp3の発現は必ずしも安定しておらず、その発現の消失は、Treg細胞を炎症性T細胞に変化させ、自己免疫疾患では病態を悪化させている可能性が考えられた。
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